EL SÍNDROME DE CREST Y LA ESCLEROSIS SISTÉMICA PROGRESIVA ES UNA ENFERMEDAD PREDOMINANTE EN LA MUJER, DE EDAD MEDIA, SIN INCIDENCIA FAMILIAR NI PREDILECCIÓN RACIAL

 

Material proporcionado por:

Dr. Lucio Manuel Sosa
Hospital General Victorino Santaella Ruiz, Los Teques, Miranda, Venezuela
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SINDROME DE CREST Y ESCLERODERMIA SISTEMICA PROGRESIVA:

El síndrome de CREST es considerado una variante de la Esclerosis Sistémica Progresiva. La Esclerosis Sistémica Progresiva conocida anteriormente como Esclerodermia; (23) y la esclerodermia es conocida como Síndrome de CREST (3). Esta se basa en un acrónimo de 5 afecciones principales (22, 23, 25).

Calinosis Cutis
Raynaud#comder#s phenomenon
Esophageal hypomotility
Sclerodactyly. Scleroderma.
Telangiectases.

El Síndrome de CREST y la Esclerosis Sistémica Progresiva es una enfermedad predominante en la mujer (4:1), de edad media, sin incidencia familiar ni predilección racial (9). También puede aparecer en la infancia con manifestaciones similares al adulto desarrollando al final la Esclerosis Sistémica Progresiva (16).

Esta íntimamente vinculada con anticuerpos anti-centrómero; además esta asociada a disfunción inmunitaria autoinmune del tejido conjuntivo (21). En los casos de esclerodermia se presentan alteraciones cromosómicas, con ruptura de cromatidas translocación y de lesiones de carácter adquirido más no hereditario, asociados con un factor serico de fractura (23); todo esto caracterizado por depósitos excesivos de colágeno en la piel y en otros órganos como: tubo digestivo, riñón, corazón, músculo, pulmones (22), arteriolas y capilares por insuficiencia vascular (25) donde hay lesiones microvasculares distintas que son responsables de daños tisulares (5). Aún no se ha establecido la etiología de esta enfermedad como tal, aunque suele relacionarse con factores reumatoideos y con la presencia de anticuerpos que van dirigidos contra otros tejidos; como en el músculo liso, glándulas tiroides, glándulas salivales (23), hígado (cirrosis hepática) (17,26). Los datos neuropatológicos son muy escasos, aunque se han reportado casos donde la autopsia muestra extensas calcificaciones en las paredes de pequeñas arterias del cerebro, principalmente en el ganglio basal y en los lóbulos frontales (2, 11). En algunos pacientes puede quedar delimitada en piel durante muchos años, pero en la mayoría progresa en la afección visceral y la muerte sobreviene por insuficiencia de algunos órganos afectados (22) (ver gráfico 1); como es en el caso de la cirrosis hepática, hipertensión pulmonar. Cuando su manifestación es en piel, esta se torna rígida y dura, perdiendo su flexibilidad (7).

Gráfico 1:
Clasificación de Esclerodermia

Con respecto al aspecto clínico, Síndrome de CREST se basa en una afección cutánea relativamente limitada; a menudo localizable en dedos y cara, (25). Las manifestaciones cutáneas se tipifican por un edema con puntilleo, seguido por tensión y rigidez de la piel; por último esta se indura; es lisa y atrófica con talangiectasia; la cara es inexpresible por la rigidez (21), mientras que en los términos de las extremidades (manos) donde el fenómeno de Raynaud disminuye o paraliza el aporte sanguíneo, además de calcinosis cutánea en forma subcutánea focal o difusa; afecta a los dedos dándoles un aspecto adelgazado en forma de garra con limitación de la movilidad articular; ambos inducen la formación de úlceras cutáneas y atrofia de las falanges terminales, en ocasión produciendo la autoamputación de la punta de los dedos (22). Esta rigidez y atrofia de la piel de los dedos es conocida como ESCLERODACTILIA (21). El sitio más frecuente son los dedos de la mano que el de los pies, donde la calcificación subcutánea y el factor reumatoideo de la esclerodermia dan a las manos aspecto de garras. El fenómeno de Raynaud y las afecciones cutáneas son las manifestaciones primarias y con frecuencia la única durante años (22, 23). Las afecciones viscerales tardías como la disfunción o alteración en la motilidad del esófago, hipertensión pulmonar (20), cirrosis biliar (17), son tardías en la gran mayoría de los casos (22), por lo tanto los pacientes tienen mayor supervivencia que los pacientes afectados con Esclerosis Sistémica Progresiva. (21, 22, 23, 25).

Entre las manifestaciones clínicas dentofaciales (3) y peribucales en la Esclerosis Sistémica Progresiva y Síndrome de CREST tenemos:

Constricción orificio bucal (microstomía)XerostomíacariesReabsorción del hueso mandibular y ATMEnsanchamiento del ligamento periodontalTalangiectasiaDisfagia

En cavidad bucal podremos apreciar que la lengua se ve más afectada, siguiendo el paladar blando y la laringe. A menudo la lengua se endurece causando dificultad para comer y hablar. El tejido gingival es pálido y firme; los labios se adelgazan y son rígidos fijándose en forma parcial produciendo microstomía. Hay disfagia y sensación de asfixia, la limitación en la apertura, fijación del maxilar son el resultado de la afección de los tejidos de la articulación peritemporomandibular, a esto se suma la dificultad para el aseo. Xerostomía por la fibrosis de las glándulas salivales y la posibilidad de caries cervical, se acentúa la enfermedad periodontal tanto por la deficiencia de la Higiene bucal (27) como por los cambios en la vascularización (21).

En el ámbito radiográfico se observa ensanchamiento del ligamento periodontal, reabsorción ósea del ángulo de la rama del maxilar bilateralmente con reabsorción parcial o completa de los cóndilos o apófisis coronoides o de ambos (25).

Se han propuesto varias teorías que se basan en datos clínico experimentales para así explicar la deposición anormal de colágeno (25).

1ero. Disfunción Endocrina: Alteración Tiroidea y Paratiroidea.

2do. Enfermedad de origen vascular: basándose en la endarteritis obliterante, la cuál queda como resultado de la disminución del lecho vascular.

3ero.Trastorno Nervioso: En su mayoría relacionadas a lesiones cutáneas frecuentes; las cuales van con la distribución de los nervios o raíces de los mismos; siendo comunes las alteraciones parestésicas.

4to. Reacción Alérgica: Basado en algún tipo de reacción antígeno - anticuerpo ó más específicamente en los mecanismos autoinmunitarios. En estudios realizados han sido descubiertos anticuerpos tipos I y IV del Colágeno, (23) además de anticuerpos anticentrómero (22).

5to. Enfermedades de adaptación.

6to. Choque emocional fuerte.

Otros Investigadores se basan en tres líneas principales de investigación para intentar explicar el depósito anormal y excesivo de colágeno: (22)

1ero. Factores la Fibrogenesis

2do. Trastorno inmunitario

3er. Alteraciones microvasculares

Las lesiones cutáneas iniciales presentan infiltración de la dermis por linfocitos T antes de la producción de fibrosis, luego se presume que en algunos pacientes se presenta sensibilización de las células T contra el colágeno, produciendo posiblemente la liberación de citocinas como TNF-∞ e IL -1, capaces de atraer a los fibroblastos estimulando la síntesis de colágeno, luego esta forma un depósito de colágeno el cual podría perpetuar el ciclo vicioso de liberación de citocinas y aumentar la producción de colágeno. A esto se agrega las alteraciones serológicas inespecíficas como Hipergammaglobulinema, ANA (especifico en enfermedades del tejido conjuntivo (1), como Scl-70 y el anticentrómero el cual es evidente en el Síndrome de CREST (22), en pacientes con cirrosis biliar y enfermedades cardiovasculares (15). Anticuerpos reactivo con HUVEC (human umbilical vein endothelial cells) y HUT78 (12), y (CENP-B) método de Inmuno-florescencia indirecta y Elisa (18). El factor reumatoide apoya la teoría de inmunidad humoral y por último la microvascularización, produce un efecto recurrentes sobre las lesiones en el endotelio, siendo este un factor citotóxico, posibilitando la acción de los anticuerpos o inmunocomplejos sobre los vasos (22) (Ver gráfico 2).

Gráfico 2:
Representación esquemática de los posibles mecanismos que llevan a la esclerosis sistémica progresiva.

En estudios se ha determinado que la administración de esteroideos orales como la prednisolona no es tan exitosa. En recientes estudios el medicamento de elección es la metolona (10). Otra opción de tratamiento que se ha puesto a prueba es el trasplante antagonista stem cell con o sin agotamiento linfocitico (tratamiento opcional para severas enfermedades y autoinmunes) (6).

CALCINOSIS CUTANEA:

La calcificación en el depósito macroscópico de Sales de calcio en tejidos lesionados y sanos, estos se clasifican en: ( 22, 23, 25). Calcificación Distrófica: Es el depósito extracelular anormal de sales de calcio en tejidos lesionados (22, 23), donde los valores sericos del calcio son normales pero los valores del hierro, magnesio y otras sales minerales están disminuidas(22). Este tipo de calcificación representa un depósito extracelular de calcio, el cual proviene de la circulación ó del tejido intersticial. Este requiere de la presencia de tejidos necróticos (23) ó tejidos no viables, en necrosis por coagulación caseosa ó cualitativa; en focos de necrosis enzimática de la grasa, muy común en los ateromas (lesiones focales de la aorta y grandes arterias donde es característico el gran cúmulo de lípidos), en válvulas cardíacas (mitral y aórtica) envejecidas o lesionadas (22). También es común verse en pacientes que han padecido fiebres reumáticas (23). El depósito de calcio puede apreciarse en forma de gránulos finos o grumos blanquecinos, a menudo de consistencia arenosa y otras tienden a transformarse prácticamente en piedras. Histopatológicamente, su formación es en el núcleo y esta puede ser intracelular, extracelular o ambas (22).

Calcificación Metastásica: Al contrario de la distrófica, esta se basa en los trastornos metabólicos del calcio serico (Hipercalcemia), altamente relacionados con la intoxicación con vitamina D. Hiperparatiroidismo (23), Sarcaidosis, Síndrome de leche y alcalinos (22). Sus depósitos son en tejidos sanos y viables, tienden a ser diseminados en todo el organismo, afectando en especial al tejido intersticial de los vasos sanguíneos, riñones, pulmones y mucosa gástrica. Histopatológicamente su formación se inicia en las mitocondrias de las células. (22).

Calcinosis: Deposición de sales de calcio en la piel y en los tejidos subcutáneos (14), dentro y debajo de la piel, es en forma generalizada además de estar asociado con Esclerosis Sistémica Progresiva y la dermatosis. (25). También se presenta en estructuras profundas como tendones y músculos (14). Una complicación que no ha sido reportada previamente ha sido la calcificación obstructiva en la bolsa fibrosa que envuelve al corazón y las raíces de los grandes vasos (pericardio) (19). La calcinosis aparece en tejidos sanos como en tejidos afectados por un trastorno previo. Los niveles de calcio y fósforo son normales (14).

ENFERMEDAD Y FENOMENO DE RAYNAUD:

La enfermedad y fenómeno de Raynaud se basan en un trastorno vaso-espático funcional que afecta pequeñas arterias y arteriolas de las extremidades (22); este espasmo o trastorno es específicamente en las extremidades de las manos (9); de igual manera afecta arteriolas y arterias pequeñas en la periferia del cuerpo e inusualmente en la punta de la nariz además de las extremidades de los pies (22). Se han reportado casos que la marcada cercanía entre las arterias del peroné y la tibia bilateralmente están implicados en casos de gangrena en los dedos de los pies; siendo estos pocos frecuentes (28). Son muy pocas las ocasiones, donde se ven afectadas las arterias terminales de la cavidad bucal en específico la lengua (9).

Su inicio se basa en el frío y ciertos estímulos emocionales (9, 22). Estos factores desencadenan ciertas respuestas como palidez de los dedos durante varios minutos, produciendo izquémia (9); luego tornándose azules y posteriormente rojos (22). Los síntomas presentes son de dolor y ardor, aunque estos tienden a disminuir al restablecerse la microcirculación (9). La enfermedad de Raynaud, suele tener una evolución benigna, pero en casos crónicos de larga evolución, aparecen alteraciones tróficas, como atrofias en piel, tejidos subcutáneos y muscular. Las ulceraciones y gangrenas izquémicas son muy raras, aunque no se conoce su etiología, pero se presume la estrecha relación con alguna forma de labilidad de la inversión vegetativa de los vasos afectados (22).

Es importante distinguir entre la enfermedad de Raynaud y el fenómeno de Raynaud. El fenómeno de Raynaud se caracteriza por sensibilidad al frío, dolor y cambios de color en la piel; pero esto siempre es secundario a algún trastorno subyacente, (22); en enfermedades autoinmunes y en varias alteraciones por el trabajo (9). A menudo algún proceso grave que causa lesiones orgánicas en la pared arterial. La Esclerosis Sistémica Progresiva y el Síndrome de CREST tienen una íntima relación con el fenómeno de Raynaud debido a que tiende aparecer meses o incluso años antes que las alteraciones cutáneas de la Esclerosis Sistémica Progresiva (esclerosis y esclerodáctilia) (22).

DISFUNCION DE LA MOTILIDAD ESOFAGICA:

Entre las categorías de los trastornos musculares del esófago se encuentra la disfunción de la motilidad del esófago. La característica esencial es la dificultad para deglutir o disfagia; aunque no tiene alguna diferencia significativa ya que una pequeña parte de los pacientes con daños en la mucosa no presentan síntomas, mientras que la gran mayoría de los pacientes sin daño se quejan de molestia(4). En la Esclerosis Sistémica Progresiva y Síndrome de CREST, se presenta el desarrollo de fibrosis en un gran número de órganos, y anormalidades severas en la función y movilidad del esófago, afectando especialmente alesfínter esofágico inferior. Al microscopio se detecta atrofia del músculo liso, proceso fibrótico de la sub-mucosa y alteraciones inflamatorias inespecíficas; además también es usual evidenciar fibrosis en las arterias de pequeño calibre y en las arteriolas (23). Hay evidencia de la afección del tubo digestivo en la mayoría de los pacientes afectados, donde la atrofia y la sustitución de la capa muscular puede aparecer en cualquier punto del tubo digestivo, pero es más intensa en el esófago, donde los dos tercios inferiores quedan totalmente rígidos, con consistencia gomosa, además la mucosa puede estar adelgazada y ulcerada presentando colagenización excesiva de la lámina propia y sub-mucosa (22). Algunos autores concuerdan que las enfermedades esofágicas son comunes en la esclerodermia limitada o difusa (8).

TALAGIECTASIA:

Son máculas o papúlas rojas pequeñas formadas por capilares dilatados y pueden ser redondas o tener aspecto de telarañas. Son frecuentes en la cara, en especial en los labios y en la nariz (9). La presencia de estas, puede guiar la aparición de abundantes hemorragias; en su mayoría y casi en su totalidad son en el tracto gastrointestinal basándose en estudios de un hospital californiano; el cual se baso en una muestra de 144 pacientes, tan solo 22 de estos pacientes tuvieron al menos un episodio de hemorragias gástricas, de los cuales solo 16 eran mujeres de edad media, y solo 9 presentaron talagiectasia en la mucosa gástrica (además de la cavidad bucal, esófago, estomago, duodeno y colon), esto seguido de 7 pacientes con úlcera péptica y 3 con gastritis erosiva (5). Su causa es variada pero existe un tipo hereditario al igual que en otras lesiones vasculares, deben tomarse precauciones contra traumatismos y factores irritantes (9). Hay registros que la mayoría de los pacientes con padecimientos de talagiectasia y hemorragias son frecuentes en el índice de mortalidad (5). Una característica en la observación clínica es que forma parte de lesiones vasculares y estas bajo la presión digital pierden o cambian su color por fenómeno de la izquémia(7).

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